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欧博app下载:困扰科学界数十年 “红色万能酶”全长结构终被破解

admin2020-06-2354

P450酶含有血红素且能催化羟化、环氧化、脱烷基化、碳-碳偶联、氧化裂解等林林总总差别反映,因而被称为“红色万能酶”,通过酶催化可解决药物和化学品生产历程造成的环境污染问题。然则自P450酶被发现数十年来,其晶体结构一直没能被剖析出来,催化机理也困扰着科学界。

克日,湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室的陈纯琪教授团队,和马立新教授、郭瑞庭教授互助,乐成破解难题,在P450酶完整催化机理的研究方面取得主要突破:阐明晰电子若何从还原酶区域进入底物连系区的反映机理。相关研究成果揭晓在最新一期《自然·通讯》上。

易断裂降解,难识P450酶真面目

“自然界中存在异常多差别种类的P450酶,它们介入细胞的心理调控、药物代谢以及许多主要药物的合成。”陈纯琪先容,好比我们人类的染色体上就带有跨越50个P450酶的基因,它们卖力胆固醇、固醇类激素和维生素D等主要化合物的合成;许多具有药物活性的植物或微生物次级代谢物(如青蒿素、紫杉醇),也是由P450酶卖力催化合成的;另有一些药物的化学结构异常庞大,单纯以人工合成方式大量生产极为难题,而P450酶能够对这类庞大历程举行精准调控。

科学家们发现,P450酶能够识别多种底物(介入生化反映的物质),由此行使基因工程革新P450酶来量身定制化学反映,成为一个热门研究偏向。2018年诺贝尔化学奖得主阿诺德教授,就是行使革新P450酶实现种种特殊的化学反映而获奖。

一个完整的P450酶系统由3个部件组成:带有血红素的底物连系区;卖力发生电子的还原酶;毗邻底物连系区和还原酶的通道。“这就像一个电器需要插上电才气事情,带有血红素的底物连系区就像电器自己,供电的插座就像还原酶,而电线就是毗邻两头的电子通道。”陈纯琪解释道,在确立一个P450酶反映系统时需要把所有组件都找齐了,组装在一起后才气举行催化反映。有一些三种组件都串联在一起的P450酶,称作“自给自足P450酶”,这样的系统不需要另外寻找相匹配的“供电器”与“电线”,因此在应用的时刻有伟大优势,也是利便科学家们研究的“明星”P450酶。

P450酶的血红素连系区识别底物机制的研究已经相当成熟,针对底物连系区的革新工程也有异常多的研究报道,然则对于电子若何从还原酶送入活性中心却仍有许多未知之处。而这需要获得P450酶的晶体结构,即完全看清酶的长相。由于全长P450酶在表达、纯化后,酶卵白很容易断裂、降解掉,因此难以获得其完整的晶体,识别全长P450酶的结构也一直没有任何突破。

“看”清全长结构,解开P450酶催化路径

陈纯琪率领的结构生物学研究团队经由不懈的起劲,找到了一个来源于耐热菌中“自给自足”的P450酶,这个P450酶在70℃的高温下也稀奇稳固,也不会断裂或是降解,因此稀奇易于结晶。陈纯琪团队行使先进的X光晶体学手艺,乐成剖析了“自给自足P450酶”的高分辨率全长结构。

“我们经由研究发现,整个P450酶的三个组成部件, 从基因序列的排序依次为:血红素连系区—还原酶结构域—铁氧还卵白结构域。这三个区域各带有一个辅因子,三个辅因子成为P450酶内部电子传递的中转站。电子传递就像送快递一样,需要经由几个中转站。”陈纯琪先容,晶体结构显示,血红素连系区和还原酶划分位于整个卵白质的两头,血红素连系区这一端朝外,露出启齿以利便底物进入,而电子传递经由几个中转站,最终乐成送到达血红素举行酶催化反映。

科研人员观察到中心有许多的氨基酸,并证实了其中几个氨基酸对于P450酶的电子传递很主要。这是迄今为止国内外首次剖析“自给自足P450酶”的全长三维结构,是一个异常主要的里程碑,对于其他各种P450酶的革新与应用具有主要指导意义。

陈纯琪示意,他们研究团队现在正行使所获得的结构学信息,加速对P450酶举行加倍深入的设计革新,以期培育出能催化更多主要反映的新酶,早日实现P450酶的绿色生物工艺制造,并应用于生物科技、制药工程与化工产业。

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